慢性 白血病。 慢性白血病早期症状体现

慢性白血病早期症状体现

慢性 白血病

常见的症状包括:贫血、脾区不适、出血及乏力、体重减轻和低热等代谢增高的表现。 少数病人有痛风性小关节疼痛。 此外,还有视力障碍、神经系统病变以及阴茎异常勃起等。 慢性期患者不易感染,发热少见。 2 体征:主要表现为脏器浸润。 脾栓塞时脾区可触及摩擦感或闻及摩擦音。 可有轻到中度肝脏肿大,淋巴结肿大少见。 胸骨常有压痛,以胸骨柄的下端为著。 眼底视网膜浸润,可见到视网膜血管迂回扩张,并可见呈片状的出血斑以及白色浸润中心。 每个病人何时急变尚不能预测。 一旦发生急变,病情迅速恶化,治疗非常困难,存活期很少超过6~12个月。 1 症状:有不明原因的发热、脾进一步肿大;出现骨痛、出血以及髓外肿物等浸润现象,如淋巴结肿大、皮肤软组织肿块或溶骨性病变。 慢粒急变,指CML经数周至数月的转变过程,出现急性白血病的所有征象。 对治疗耐药,生存期不超过6个月。 急淋变经过长春新碱及泼尼松可获暂时的缓解,但最终在0. 5~1年内死亡。 血象、骨髓象、细胞形态学等改变有其相应的特征,且预后差,绝大多数患者急变后6个月内死亡。 在数周或数月内即可演变成典型的急性期。 染色体在此期已有变化如急性期,故染色体的改变早于血液学和临床的转变,可作为疾病进展及预后判断的指标。 用药治疗 1. 尚需与原发性骨髓纤维化 MF 鉴别,MF常有明显的脾大、白细胞和血小板可以增高,血片中出现幼粒、幼红细胞,易和CML相混淆。 但是MF患者Ph染色体阴性,骨髓活检网状纤维及胶原纤维增生。 Ph阳性ALL需与无慢性期的CML急淋变相鉴别 两者临床表现相似,后者脾大较明显,Ph阳性ALL在完全缓解期染色体核型可恢复正常,复发时再现。 CML急淋变者Ph染色体难以消减,还伴有附加染色体异常。 从分子水平检测可发现约半数Ph阳性ALL的融合基因及其表达产物与CML相同。 另半数Ph阳性ALL的断裂点在M-bcr上游约40kb的M-bcr区,蛋白产物为p190。 当做基因检测时需用有别于Ph阳性CML的引物及探针,以此可区别于CML。 CML还需和原属CML的几种相关疾病鉴别 因为它们均有外周血白细胞数升高、出现幼稚粒细胞;骨髓增生明显或极度活跃,以粒细胞系为主;常伴脾大等征象。 下面再简单列出其他的鉴别要点。 目前WHO分类中已将CNL归入骨髓增生性疾病范畴。 检查方法 实验室检查: 1. 血涂片检查中可见不同成熟阶段的粒细胞,以中、晚幼粒细胞阶段居多。 嗜酸性与嗜碱性粒细胞比例明显高于正常,巨核细胞及血小板亦增多。 3 中性粒胞碱性磷酸酶 ALP :染色积分减低或接近于零。 荧光素染色体原位杂交术(FISH)敏感性更高。 提取骨髓或外周血单个核细胞的DNA,经DNA印迹法可检测到bcr基因重排,发生在5'端(b3a2)。 5 血清生化测定:血清尿酸、乳酸脱氢酶及溶菌酶往往增高。 急变期 贫血迅速加重,骨髓及外周血中原始粒细胞明显增多。 其他辅助检查: 1. 骨髓活检病理切片银染常示网状纤维增生,约一半患者为显著增生。 根据病情,症状、体征、选择做X线、CT、MRI、B超、心电图等检查。 并发症 目前尚无可靠的预测方法,但是大量研究证实:年龄、脾脏大小、血小板计数、外周血或骨髓中原始细胞比例、嗜碱性粒细胞比例均为影响预后的因素。 0116 年龄-43. 4 +0. 0345 脾-7. 51 +0. 563]+0. 087 原粒-2. 8为低危,RR<0. 8~1. 2为中危,RR>1. 2为高危。 有资料表明低危组中位存活期为60个月,中危组为46个月,高危组32个月。 但是对于接受IFN治疗的患者,此公式的判断结果不肯定,而对IFN治疗的反应则是影响预后的重要因素。 发病机制 1. 祖细胞功能异常 相对成熟的髓系祖细胞存在有明显的细胞动力学异常,裂指数低、处于DNA合成期的细胞少,细胞周期延长、核浆发育不平衡,成熟粒细胞半衰期比正常粒细胞延长。 造血祖细胞集落培养发现CML骨髓祖细胞与外周血祖细胞的增殖能力不同,骨髓CFU-GM和BFU-E数与正常对照相比通常增高,但亦可正常或减低,而外周血可升高至正常对照的100倍。 Ph阳性CML病人骨髓细胞长期培养研究发现,经几周培养后在培养基中可检测到Ph阴性的祖细胞,现已证实这主要为CML造血祖细胞黏附功能异常所致。 分子病理学 1960年,Nowell和Hungerfor描述了CML相关的Ph染色体,这是首次发现的与一特异人类肿瘤相关的非随机染色体异常。 1973年Rowley采用奎宁和姬姆萨染色技术首次证实CML中发现的Ph染色体 22q-异常 是t 9;22 q34;q11 染色体易位所致。 1982年在9q34断裂区克隆出了ABL基因。 1983年证实位于q34的基因片段易位到22号染色体上与22q11断裂区一个称为BCR的基因形成BCR-ABL融合基因。 该基因第一个外显子有两种形式,外显子1a和1b,因而有两种不同的c-abl mRNA,第一种称为1a-11,长6kb,包括外显子1a-11;另一种称为1b,自外显子1b开始、跨越外显子1a和第一个内含子,同外显子2-11相接,长为6kb,这两种ABL的RNA转录编码两种不同的分子量均为145000的ABL蛋白。 DNA序列分析发现。 c-abl属非受体蛋白-酪氨酸激酶家族,除激酶片断外,该基因还有在信号传导蛋白的相互作用和调节中非常重要的SH2和SH3片断,c-abl的特征是有一个大的C末端非催化片断,该片断含有DNA和细胞骨架结合的重要序列和一个参与该传导信号的区域。 正常的p145ABL穿梭于细胞核和胞浆之间,主要定位于细胞核,具有较低的酪氨酸激酶活性。 p145ABL的活性和细胞内定位受连接细胞骨架与细胞外间质的整合素 integrins 调控,现有研究表明至少在纤维细胞,ABL激活需要细胞黏附,因此ABL可能通过将整合素信号传递至细胞核从而充当黏附和细胞周期信号之间的桥梁,参与细胞生长和分化控制。 5kb和6. 7kb两种不同的BCR mRNA转录方式,编码一分子量为160000的蛋白p160 BCR,该蛋白有激酶活性。 p160 BCR之C末端与ras相关的GTP结合蛋白p21的GTP活性有关联。 3 BCR-ABL基因:位于9q34的c-abl基因易位于22号染色体与位于22q11的bcr基因形成BCR-ABL融合基因。 迄今CML患者中已发现有3个bcr断裂点丛集区,分别为M-bcr、m-bcr、u-bcl和6种BCR-ABL融合转录方式,与M-bcr相应的有b2a2、b3a2、b2a3,其编码蛋白为p210,与m-bcr相应的有ela2,其编码蛋白为p190,与u-bcr相应的有e19a2,其编码蛋白为p230。 小鼠模型体内已证实BCR-ABL可导致CML发生,BCR-ABL融合蛋白定位于细胞浆,具有极高的酪氨酸激酶活性,通过改变作为BCR-ABL催化底物的一些关键的调节蛋白磷酸化状况激活多种信号传导途径,如通过激活参与细胞增殖和分化调控的Ras信号途径,使祖细胞数量增多,干细胞池减少,干细胞成为增殖池的一部分,从而使未成熟粒细胞不断扩增。 以上实验结果表明,BCR-ABL抑制细胞凋亡导致髓系细胞不断扩增是CML的又一发病机制。 尽管有研究发现急变期CML有N-Ras基因突变和c-Myc基因表达增高,但其发生率极低。 Rb基因在急变期CML患者亦极少有改变。 Sill等发现p161NK4A基因的纯合子缺失与CML.

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慢性髓细胞白血病_百度百科

慢性 白血病

CLL病因不详,目前尚无证据说明反转录病毒、电离辐射可引起该类型白血病;但发现几种因素与该病密切相关:遗传性 种族和家族性 及性别。 遗传因素 有CLL或其他淋巴系统恶性疾病家族史者,直系亲属发病率较一般人群高3倍。 CLL患者的亲属自身免疫病的发生率也明显增加。 CLL受累的染色体常涉及免疫球蛋白编码基因 如14号染色体的重链基因 或癌基因 如12号染色体的c-ras-Harvey和11号染色体的c-ras-Kirsten。 疾病诊断 1. 幼淋巴细胞白血病 临床表现脾脏明显肿大,幼淋巴细胞其细胞体较CLL细胞大,胞质呈淡蓝色,有一明显核仁。 电镜下细胞表面绒毛较CLL细胞表面多,细胞表面免疫球蛋白表达水平高。 其他特点见表1。 多毛细胞白血病 大多为B细胞来源,T细胞来源者极罕见,与CLL为两种不同疾病。 临床上以脾中高度肿大伴血中出现典型的毛细胞,其含有酸性磷酸酶同工酶5,呈现耐酒石酸酸性磷酸酶染色阳性特点。 具体鉴别见表1。 小淋巴细胞淋巴瘤 小淋巴细胞淋巴瘤与CLL在临床和生物学表现最接近。 其预后及治疗亦相似。 因而最新如Real和WHO临床分型标准均把二者划为一类。 非霍奇金淋巴瘤白血病期 非霍奇金淋巴瘤转为淋巴瘤白血病时,其细胞胞体均大,核有折叠,细胞表面有高表达免疫球蛋白,CD5为阴性,以上这些特点均易与CLL相区分。 皮肤T细胞淋巴瘤 常伴有广泛皮肤浸润,其细胞核为脑回状。 为来源于辅助T细胞 CD4 的非霍奇金淋巴瘤。 大颗粒淋巴细胞白血病 LGL 通常淋巴细胞较CLL细胞大,有丰富的边界清楚的半透明胞质,内有大小不等的嗜天青颗粒,卵圆形或不规则胞核。 无克隆性基因异常。 T细胞LGL临床病情呈惰性、慢性病程,常伴全血细胞减少和脾大。 NK细胞LGL部分患者可呈急性爆发性起病,部分则呈慢性病程。 检查方法 实验室检查: 1. 外周血 1 红细胞:CLL病程晚期可出现贫血,最常见原因为白血病细胞浸润骨髓引起正常造血功能抑制。 其他原因为脾功能亢进。 贫血大多为正细胞、正色素性贫血。 淋巴细胞外形与成熟小淋巴细胞相同,胞质少,胞核染色质呈凝块状。 细胞在涂片过程中易破碎,产生典型污状细胞。 4 血小板: 血小板减少可源于白血病细胞骨髓浸润,脾功能亢进,少数为免疫性血小板减少。 骨髓象 骨髓检查对于CLL诊断不是必需的,但对临床分期预后判断有益。 淋巴细胞形态同血象,大多为成熟小淋巴细胞,也可有少量幼稚淋巴细胞,在病程晚期尤多见。 Coombs试验阳性。 此型患者临床上呈进展型或侵袭性,预后较差。 淋巴结活检 显示淋巴结内呈与外周血相同的小淋巴细胞弥漫性浸润。 组织学上与小淋巴细胞淋巴瘤表现相同。 因此,淋巴结活检对CLL患者无诊断作用。 但当淋巴结肿大原因不明时,尤其是怀疑CLL转为Richter综合征淋巴瘤时,应做淋巴结活检,此时浸润的淋巴细胞为大B淋巴细胞或免疫母细胞。 不但可以鉴别CLL是T或B细胞型别,而且可以与其他易与CLL混淆的B细胞来源白血病相鉴别。 CLL的B细胞免疫表型通常为CD19,CD20,CD21,CD23和CD24。 大多数CLL其细胞表型为la,Fc受体和小鼠RBC玫瑰花结试验阳性。 但通常在正常B细胞具有的标志物转铁蛋白受体、CD22大多阴性。 CD5- 型CLL可能其细胞来源与CD5型不同,一般其细胞免疫表型CD22呈阳性,细胞表面IgM高水平表达,CD23弱阳性、并表达髓系标志物CD11b和CD13,骨髓呈弥漫型浸润,临床预后差。 B-CLL与其他B细胞来源的白血病和淋巴瘤免疫表型特点。 其他辅助检查: 根据临床表现、症状、体征,可选择做CT、X线、B超等检查。 并发症 CLL临床病程异质性很大,中位生存期2~20年不等。 许多临床和实验室特征 如临床分期、骨髓组织病理、周血淋巴细胞计数、淋巴细胞倍增时间、淋巴细胞形态、细胞遗传学异常等 均可影响其预后。 这就要求血液肿瘤学家寻找判断预后的指标,其中临床分期系统是最有价值的预后判断参数,目前公认的CLL分期标准有两个:等根据临床体征和血细胞计数提出的分期和改良的含淋巴系统受累情况的分期。 中位生存时间约19个月。 CLL可以向三个方向转变,预后均较差。 发生转变的患者化疗效果差,生存期缩短,平均生存期9个月。 Richter转变 Richter综合征包括发热、体重下降、淋巴结快速肿大、肝脾肿大、伴腹部和中枢神经系统症状、临床病情恶化。 该转变可发生在CLL病程的任何时间,自诊断CLL到转变的中位时间为2年。 腹膜后淋巴结肿大、巨脾常见;骨髓常有幼稚细胞浸润,并可导致骨破坏。 淋巴结活检可确诊,受累的淋巴结常显示一类较大的原始细胞:胞质丰富、嗜碱性、核仁清晰而不规则。 治疗反应较差,中位生存期4个月;但也有报道,联合化疗可取得长生存。 ALL转变 CLL向ALL转变很少,原始细胞可表达很强的Ig、Ia和TdT。 发病机制 CLL的确切发病机制不明,环境因素与CLL发病无明显相关。 已报告与其他类型白血病发病有密切相关的因素如电离辐射、化学致癌物、杀虫剂等均与CLL发病无关。 病毒感染如HCV C型肝炎病毒 、EB病毒亦与CLL发病无关。 虽然CLL病人中男性明显多于女性,但未发现性激素与CLL发病之间有相关。 目前研究集中在CLL发病与遗传因素、染色体、细胞癌基因和抗癌基因改变的关系。 遗传因素 CLL发病率在白种人和黑种人高,在亚洲黄种人低,其发病率并不因人种的迁居而变化。 提示不同种族的某些遗传因素与CLL发病相关。 此外,相继有报告在同一个家庭中多人发生B细胞型CLL,CLL患者第一代子女患CLL或其他恶性淋巴增生性疾病的危险性为普通人3倍,且多在年轻时发病,也提示遗传因素在家族性CLL发病中有重要作用,但HLA单一表型与CLL间无明显相关。 目前尚未发现与CLL发病的遗传因子,即使单卵双胎子CLL患者,至今未发现有共同的基因异常表现。 染色体 CLL的细胞遗传学研究较困难,因其淋巴细胞不易受有丝分裂原刺激而增生,不易得到分裂象细胞,近年来,通过改进刺激CLL细胞分裂技术,应用染色体R显带和原位杂交 FISH 法提高了CLL染色体研究成功率。 缺失部位多在13q12. 3和13q14. 13q12. 3部位缺失,其缺失部位有乳腺癌易感基因 BRCA2。 在13q14.3部位缺失,缺失部位可影响到抑癌基因RB-1 视网膜母细胞基因 ,DBM 与阻止淋巴细胞恶变有关 ,LEV1,LEV2和LEV5 与CLL发病有关。 2 12号染色体异常:12号染色体三体型异常在CLL,初期很少检测到,多在CLL临床病情进展或转为淋巴瘤 Richter综合征 时发现伴有12号染色体三体型的CLL细胞多有复杂型改变及不典型或幼淋细胞形态。 提示三体12染色体异常与CLL病情恶化有关。 12染色体三体型作用机制可能是通过对位于12q13和12q22之间的某些基因如mdm基因的影响而体现。 最常见的11号染色体缺失在11q14-24之间,特别在11q22. 3-23. p53基因具有调节细胞周期和维持基因稳定作用,其表达产物可使异常细胞进入细胞周期时被阻滞在S1期,便于异常细胞有更多的时间进行DNA修复,如细胞不能自行修复受损的DNA,则会自行凋亡。 4 6号染色体异常:包括6号染色体短臂及长臂异常。 6号染色体短臂异常目前尚未发现有相应特定基因功能改变。 6q21-q24异常患者临床常表现为幼淋细胞增多和侵袭性病程。 5 14号染色体异常:常表现为易位。 在CLL患者中少见,在淋巴瘤患者中多见t 11;14 q13;q32 易位:在CLL中罕见。 14 q32含有免疫球蛋白a重链同型开关基因,而11q13有细胞周期素D1基因 cyclic D1 t 11;14 ,常见于外套型非霍奇金淋巴瘤。 t 14:18 CLL患者罕见,常见于低度恶性滤泡型淋巴瘤。 特殊基因改变 1 p53基因:p53基因为一种重要的肿瘤抑制基因,位于17p13. 1部位,编码53-kD核酸磷酸蛋白。 其突变或缺陷可能为近半数肿瘤患者的致病原因。 1,编码170kD跨膜部糖蛋白。 在CLL患者B细胞中MDR-1表达增加而在正常B细胞中表达不增加,此外由于治疗或其他因素也可诱导MDR-1基因表达增加,MDR基因异常表达更多是促进CLL患者病程进展原因而不是CLL原发病因。 3 bcl-2:bcl-2基因位于染色体18q21,大多数CLL患者由于bcl-2基因重排而表达增加。 但除基因重排外,CLL白血病细胞bcl-2表达增加与其基因位点的低甲基化有关。 可能还有一些尚未了解的基因亦参与作用,使CLL细胞抵抗凋亡。

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慢性髓性白血病_百度百科

慢性 白血病

(一)慢性粒细胞白血病 各年龄组均可发病,以中年最多见,男性多于女性。 一般症状 早期可有倦怠乏力、低热、腹部不适等。 急变期为CML终末期,多数为急粒变,其次为急淋变。 (二)慢性淋巴细胞白血病 多见于老年患者,起病缓慢,早期多无自觉症状,往往因血常规检查异常或体检发现淋巴结或脾大才就诊。 一般表现 早期症状常见疲倦、乏力、不适感,随病情进展而出现消瘦、发热、盗汗等。 晚期因骨髓造血功能受损,出现贫血和血小板减少。 由于免疫功能减退,易并发感染。 终末期可发生Richter转化,即转化为其他类型的淋巴系统肿瘤。 肿大淋巴结较硬,无黏连、压痛,可移动,疾病进展时可融合,形成大而固定的团块。 脾梗死少见。 (3)染色体检查 Ph染色体是CML的重要标志。 Ph染色体若为阴性,而临床怀疑CML者,行荧光原位杂交技术可发现BCR-ABL融合基因。 (4)分子生物学检查 BCR-ABL融合基因阳性。 (2)骨髓涂片细胞学检查 骨髓增生明显活跃或极度活跃,以成熟淋巴细胞为主,红系、粒系和巨核细胞均减少。 (4)淋巴结活检 病理可见典型的弥漫性小淋巴细胞浸润,细胞形态与血液中淋巴细胞一致。 (一)慢性粒细胞白血病 1. 靶向治疗 新诊断的CML慢性期患者首先的一线治疗方案为伊马替尼,并定期进行疗效评价。 化学治疗 羟基脲可降低白细胞数,其他白消安、高三尖杉酯碱、阿糖胞苷应用较少。 异基因造血干细胞移植 异基因造血干细胞移植是唯一有望治愈CML的方法。 高危CML患者可选择造血干细胞移植。 (二)慢性淋巴细胞性白血病 大部分CLL呈慢性、惰性过程,早期不需治疗,定期观察。 出现治疗指征后进行治疗。 化学治疗 化学治疗常用药物有苯丁酸氮芥、氟达拉滨、苯达莫司汀、环磷酰胺等。 免疫治疗 包括利妥昔单抗和阿伦单抗。 针对B细胞受体信号通路的靶向药物 包括依鲁替尼,一种新型的口服酪氨酸激酶抑制剂,可改善老年患者的生存,显著提高17p-患者无疾病进展生存。 Idelaisib是磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)抑制剂。 放射治疗 仅用于缓解因淋巴结肿大发生压迫症状、痛性骨病、不能行脾切的痛性脾肿大患者,需与其他治疗连用。 异基因造血干细胞移植 对年轻、能耐受强烈治疗、具有高危因素的患者可考虑造血干细胞移植。

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